Il cancro può essere definito come un processo patologico basato sulla proliferazione incontrollata delle cellule con pattern genici e morfologici ampiamente variabili. La cancerogenesi è un meccanismo complesso che vede alla base l’alterazione dei processi di regolazione della proliferazione, differenziazione ed apoptosi cellulare. Numerose linee di ricerca nell’ultimo decennio hanno studiato e chiarito alcune delle principali mutazioni geniche responsabili della promozione e progressione tumorale. Questo ha consentito lo sviluppo di terapie mirate alla regolazione delle mutazioni di alterazioni note.

A partire dagli anni ‘90 i tassi di mortalità ed incidenza per cancro hanno mostrato un decremento nel sesso femminile ed una stabilizzazione nel sesso maschile, mentre la proporzione di pazienti sottoposti a terapia ha subito un incremento.

Inoltre a partire dagli anni ’70 si è manifestato un incremento dell’aspettativa di vita alla nascita e dell’aspettativa di vita in assenza di cancro.

Nell’ambito della prevenzione primaria, che prevede l’educazione della popolazione ai fattori di rischio per una specifica patologia, alcune importanti campagne sociali hanno consentito una minore incidenza per neoplasie i cui fattori di rischio sono noti. E’ il caso, ad esempio, della campagna anti-fumo, riconosciuto fattore di rischio per oltre l’85% di tumori del polmone e l’educazione ad una corretta fotoesposizione nella prevenzione dei melanomi. Nell’ambito della prevenzione secondaria, che ha lo scopo di ridurre la mortalità per cancro attraverso la diagnosi precoce, sono state sviluppate campagne di screening di massa o selettive della popolazione a rischio, sulla base dell’incidenza e dei mezzi di diagnosi delle singole neoplasie. Ad esempio, nel tentativo di poter diagnosticare il maggior numero possibile di tumori del polmone allo stadio iniziale in pazienti ad alto rischio per età e per abitudine al fumo, sono in corso studi di screening con TC spirale per l’identificazione di noduli di dimensioni >15 mm. L’individuazione di fattori di rischio ereditari come BRCA1 e BRCA2 per il tumore della mammella e dell’ovaio, ha consentito di sviluppare studi di diagnosi precoce e di prevenzione nel sottogruppo di pazienti con espressione delle mutazioni note.

Nel trattamento della malattia neoplastica, l’approccio interdisciplinare è oggi la strategia terapeutica più utilizzata perché ha consentito di ottenere i migliori risultati in termini di risposte e sopravvivenza; le armi a disposizione sono la chirurgia, la terapia medica e la radioterapia.

La radioterapia si realizza mediante la somministrazione di un’adeguata dose di radiazioni, espressa in un’unità di misura convenzionale, il Gray (Gy), ai volumi di interesse. Il bersaglio è in genere rappresentato dalla massa tumorale, più le regioni potenzialmente a rischio per diffusione microscopica della malattia; a questo occorre aggiungere un margine, da definire in rapporto alle caratteristiche tecniche del trattamento e ad altri fattori, quali, ad esempio, i movimenti del paziente e degli organi al suo interno. Alle convenzionali tecniche di radioterapia la cui modificazione di dose e di frazione ha comunque consentito un miglioramento delle risposte al trattamento, negli ultimi decenni si sono sviluppate metodiche in grado di aumentarne ulteriormente l’efficacia riducendone gli effetti collaterali, tra queste l’IMRT, la IORT e la 3D,CRT.

La chemioterapia, ed in particolare la scelta di combinazioni sempre più efficaci, la modulazione dell’attività farmacologia con l’utilizzazione di differenti modalità di somministrazioni (infusione continua, dose-intensity, sequenziale), ma anche lo sviluppo di terapie di supporto sempre più attive, ha migliorato le potenzialità della terapia medica oncologica.

Come accennato, negli ultimi decenni importanti ed applicabili acquisizioni di oncologia molecolare, in particolare la conoscenza dell’intera sequenza del genoma umano, hanno consentito di ridurre il divario tra ricerca di base e pratica clinica. Lo studio di alcuni aspetti della biologia molecolare come: fattori di crescita, molecole coinvolte nella traduzione del segnale, angiogenesi, apoptosi, invasività e ciclo cellulare, ha consentito di identificare nuovi bersagli farmacologici in grado di interferire con eventi chiave della trasformazione e proliferazione della cellula neoplastica. Le nuove linee di ricerca farmacologica si sono quindi rivolte alla identificazione di agenti (targeted therapy) in grado di interferire in maniera selettiva contro bersagli molecolari specifici, al fine di aumentare la selettività del bersaglio e di ridurne, quindi, gli effetti collaterali sistemici.

Prof. Francesco Cognetti

Caratterizzazione biologica delle neoplasie

I tumori più studiati sotto questo aspetto sono il carcinoma mammario e il carcinoma colorettale. Infatti questi tumori, oltre ad essere tra i più frequenti, sono anche quelli in cui è possibile fare una diagnosi precoce. I parametri standardizzati come l’estensione locale, o ai linfonodi locoregionali, l’indice di proliferazione, il grading e, per il tumore mammario, l’espressione recettoriale (ER, PGR, HER2) sono in grado di predire il rischio di ripresa di malattia. Tuttavia sappiamo che solo una parte dei pazienti sottoposti a trattamento adiuvante sulla base di questi criteri ha un reale beneficio dal trattamento, mentre molti pazienti potrebbero considerarsi curati solo dal trattamento locoregionale. In più, una percentuale di pazienti comunque andrà incontro ad una ripresa di malattia nonostante il trattamento ricevuto. I nuovi marcatori molecolari, e la possibilità di studiare il profilo genico del singolo tumore, aprono la strada ad una sempre più precisa selezione dei pazienti effettivamente a rischio di ripresa di malattia, nonché ad un più preciso utilizzo delle risorse terapeutiche grazie alla identificazione di marcatori in grado di predire la sensibilità o resistenza a diversi farmaci.

Innovazioni nel trattamento radioterapico dei tumori

Questo enorme cambiamento è legato ai portentosi progressi dei metodi di estrazione di immagine (TC, RMN, PET) ed allo sviluppo tecnologico delle apparecchiature dedicate al trattamento radioterapico che, grazie alla informatica, ne hanno esaltato l’ottimizzazione (1). La radioterapia conformazionale 3D e le sue successive evoluzioni hanno reso possibile somministrare dosi terapeutiche di radiazioni con una precisione, un'accuratezza e quindi una sicurezza non attuabili in precedenza. Inoltre la recente integrazione con tecniche di acquisizione di immagini permette di controllare in tempo reale l’esecuzione del trattamento radioterapico (Radioterapia guidata da immagini- IGRT) e di modificare le caratteristiche del fascio in rapporto ad eventuali modificazioni morfologiche del bersaglio (Radioterapia adattativa- ART). Non meno promettente è la linea di sviluppo rappresentata dalla Adroterapia che consiste nell’utilizzo di fasci di protoni, ioni carbonio e neutroni.

Le nuove terapie mirate

Le proteine che regolano la proliferazione, la differenziazione, l’apoptosi e l’invasività cellulare sono alla base della trasformazione neoplastica e sono il bersaglio di questo nuovo approccio terapeutico. Come atteso i maggiori sforzi si sono concentrati nel trattamento delle neoplasie più frequenti, quali il tumore della mammella, del colon-retto e del polmone, ma queste molecole hanno trovato ampio spazio anche nel trattamento di tumori meno frequenti, come il carcinoma del rene. Alcuni di questi farmaci sono oggi comunemente utilizzati nel trattamento di diverse neoplasie, come il trastuzumab nel trattamento del tumore della mammella, il bevacizumab ed il cetuximab nel tumore del colon-retto ed il gefitinib e l’erlotinib nel tumore del polmone.